西洛他唑片說(shuō)明書(shū)
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【藥品名稱】
通用名稱：西洛他唑片
英文名稱：Cilostazol Tablets
漢語(yǔ)拼音：Xiluotazuo Pian
【成份】
本品主要成份為西洛他唑。
其化學(xué)名稱為：6-[4-(1-環(huán)己基-1H-四氮唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹諾酮。
其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
分子式：C20H27N5O2
分子量：369.47
【性狀】
本品為白色或類白色片。
【適應(yīng)癥】
改善慢性動(dòng)脈硬化性閉塞癥引起的慢性潰瘍、疼痛、發(fā)冷及間歇跛行等癥狀。
【規(guī)格】
50mg
【用法用量】
口服：一次100mg(二片)，一日2次，可根據(jù)病情適當(dāng)增減。
【不良反應(yīng)】
本藥不良反應(yīng)：
- 全身不良反應(yīng)：腹痛、背痛、頭痛、感染、水腫。
- 循環(huán)系統(tǒng)：偶有心悸、脈頻、發(fā)熱、頭暈、低血壓。
- 消化系統(tǒng)：偶有胃部不適、上腹部痛、腹部脹滿感、食欲不振、惡心、嘔吐、軟便、腹瀉。
- 過(guò)敏反應(yīng)：偶有皮疹、發(fā)疹、蕁麻疹、瘙癢感。
- 神經(jīng)系統(tǒng)：偶有頭痛、頭重感、眼花、眩暈、失眠、發(fā)麻、偶感困倦、乏力。
- 肝臟：偶有AST、ALT、LDH值上升。
- 腎臟：偶有BUN、肌酸、尿酸值上升。
- 其他：偶有浮腫、疼痛。
- 出血傾向：偶有消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿等出血傾向。
【禁忌】
以下患者禁服：
- 對(duì)本藥任何成份過(guò)敏者。
- 患有3～4級(jí)充血性心力衰竭的病人。
- 出血患者如血友病、毛細(xì)血管脆弱癥、上消化道出血、咳血等。
- 妊娠或有可能妊娠的婦女。
【注意事項(xiàng)】
- 如果出現(xiàn)皮疹、發(fā)疹、蕁麻疹、瘙癢感，應(yīng)停藥。
- 如果出現(xiàn)心跳加快、發(fā)熱、頭痛、頭重感、頭暈、眼花、發(fā)麻、偶感困倦、失眠、低血壓，應(yīng)減量或停藥。
- 以下患者慎服本品：月經(jīng)期的患者、有出血傾向的患者；正在使用抗凝藥或抗血小板藥（如阿司匹林、噻氯匹定等）的患者；重癥肝、腎功能障礙患者；有嚴(yán)重合并癥，如惡性腫瘤患者；白細(xì)胞減少者；過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)多種藥物過(guò)敏或近期有過(guò)敏性疾病者。
- 本品有升高血壓的副作用，服藥期間應(yīng)加強(qiáng)原有抗高血壓的治療。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠及哺乳期婦女或計(jì)劃/可能妊娠的婦女禁用。
【兒童用藥】
有關(guān)兒童服用的安全性尚未確立。
【老年用藥】
未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。
【藥物相互作用】
前列腺素E1與本品起協(xié)同作用，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷一磷酸及增強(qiáng)療效。
【藥物過(guò)量】
未見(jiàn)本藥急性過(guò)量報(bào)道。急性過(guò)量可以通過(guò)其出現(xiàn)癥狀來(lái)預(yù)測(cè)，如出現(xiàn)劇烈頭痛、腹瀉、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心律不齊等。一旦出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行嚴(yán)密觀察，并對(duì)癥處理。由于本藥的蛋白結(jié)合率高，血液透析不能有效將其清除。
【藥理毒理】
藥理作用
本品改善間歇性跛行癥狀的作用機(jī)制尚不完全清楚。本品及其代謝產(chǎn)物是環(huán)腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑（PDEⅢ抑制劑），可以通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性而減少cAMP的降解，從而升高血小板和血管內(nèi)cAMP水平，發(fā)揮抑制血小板聚集和舒張血管的作用。
本品能夠可逆性地抑制凝血酶、ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等引起的血小板聚集。國(guó)外臨床研究顯示，病人口服本品100mg/次，一天兩次，連續(xù)12周后，甘油三酯水平下降約15%，高密度脂蛋白水平升高約10%。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：犬重復(fù)經(jīng)口給予本品可導(dǎo)致心血管損傷，包括左心室心內(nèi)膜出血、含鐵血黃素沉積及纖維化，右心房壁出血，冠狀動(dòng)脈壁平滑肌出血、壞死，冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，冠狀動(dòng)脈炎和外周動(dòng)脈炎。在52周的實(shí)驗(yàn)研究中，最低劑量產(chǎn)生心血管損傷時(shí)游離藥物的全身暴露量（AUC）比人服用最大推薦劑量（MRHD，為100mg，每日兩次）時(shí)的低。犬類似損傷的報(bào)道亦見(jiàn)于應(yīng)用其他正性肌力藥（包括PDEⅢ抑制劑）和/或血管擴(kuò)張劑。雌、雄大鼠連續(xù)給予本品5或13周，當(dāng)AUC分別是人服用MRHD時(shí)AUC的1.5和5倍時(shí)未觀察到心血管損傷。猴經(jīng)口應(yīng)用本品1800mg/kg/日，連續(xù)13周亦未見(jiàn)心血管損傷，而此發(fā)揮藥理作用劑量時(shí)的AUC低于人服用MRHD及狗產(chǎn)生心血管損傷劑量時(shí)所達(dá)AUC。
遺傳毒性：本品細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)、DNA修復(fù)試驗(yàn)、哺乳細(xì)胞基因突變及在體小鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。但體外中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞試驗(yàn)中，本品可顯著增加染色體畸變率。
生殖毒性：雌性大鼠經(jīng)口給予本品1000mg/kg/日可降低其胎仔體重，增加胎仔心血管、腎及骨骼異常的發(fā)生率，表現(xiàn)為室間隔、主動(dòng)脈弓、鎖骨下動(dòng)脈發(fā)育異常，腎盂擴(kuò)張，出現(xiàn)14肋，骨化延遲；非孕雌性大鼠應(yīng)用上述劑量時(shí)游離藥物的AUC是人服用MRHD時(shí)AUC的5倍。雌性大鼠給藥150mg/kg/日（AUC是人服用MRHD時(shí)AUC的5倍，與1500mg/kg/日時(shí)的AUC相同）可使室間隔缺損和骨化延遲的發(fā)生率增加。兔生殖毒性研究發(fā)現(xiàn)，本品在低至150mg/kg/日時(shí)即可使胸骨骨化延遲的發(fā)生率增加，非孕兔給予本品150mg/kg/日時(shí)游離藥物AUC遠(yuǎn)低于人服用MRHD時(shí)的AUC。
圍產(chǎn)期大鼠給藥150mg/kg/日，死胎發(fā)生率增加，胎仔體重降低。尚無(wú)懷孕婦女服用本品的充分和嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究資料。
致癌性：雌、雄大鼠（達(dá)500mg/kg/日）及小鼠（達(dá)1000mg/kg/日）連續(xù)摻食法給予本品104周，未見(jiàn)致癌作用，但動(dòng)物在最高劑量時(shí)達(dá)到的全身暴露量比人服用MRHD時(shí)的低。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
據(jù)PDR57版：
本藥口服后絕對(duì)生物利用度尚不明確。脂餐后吸收增加，Cmax增加約90%，AUC增加約25%。本藥主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素酶P-450代謝（主要為3A4），代謝物主要經(jīng)尿排泄。兩種代謝產(chǎn)物具有明確的藥理活性，一為3,4-二氫-西洛他唑（3,4-dehydro-cilostazol），活性為原藥的4～7倍，約占本藥口服后總藥理活性的50%；一為4’-順式-羥基-西洛他唑（4’-trans-hydroxy-cilostazol），活性為原藥的1/5。本藥及其具有藥理活性的代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征呈劑量相關(guān)性。本藥及具藥理活性的代謝物的半衰期約為11～13小時(shí)，長(zhǎng)期給藥后本藥及其代謝產(chǎn)物可引起體內(nèi)蓄積，數(shù)天內(nèi)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。本藥及兩個(gè)具有藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)特征在健康志愿者與慢性動(dòng)脈硬化性閉塞癥引起的間歇跛行患者間沒(méi)有顯著差異。
本藥的血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合率為95%－98%，3,4-二氫-西洛他唑?yàn)?7.4%，4’-順式-羥基-西洛他唑?yàn)?6%。輕度的肝損害不影響蛋白結(jié)合。腎功能不全患者血漿中游離的西洛他唑比健康志愿者高27%。紅霉素、奎尼丁、華法令、奧美拉唑?qū)ρ獫{中的西洛他唑的血漿置換的影響沒(méi)有到具有臨床意義的程度。
本藥主要以代謝產(chǎn)物的形式消除，而代謝產(chǎn)物則主要從尿中排泄。西洛他唑代謝的主要同工酶為CYP3A4，少部分為CYP2C19?？诜派湫詷?biāo)記的西洛他唑100mg，血漿分析物中56%為西洛他唑，15%為3,4-二氫-西洛他唑，4%為4’-順式-羥基-西洛他唑。74%從尿中排泄，20%從糞中排泄。原藥在尿中屬測(cè)不出水平，不足2%的給藥劑量以3,4-二氫-西洛他唑形式從尿中排泄。30%以4’-順式-羥基-西洛他唑形式從尿中排泄，不足5%的給藥劑量以其他代謝產(chǎn)物形式排泄。
【貯藏】密封保存。
【包裝】
鋁塑包裝，12片/板，每盒1板或每盒2板或每盒3板或每盒4板。
【有效期】24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
《中國(guó)藥典》2020年版二部
【批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20067305
【上市許可持有人】
企業(yè)名稱：江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠
注冊(cè)地址：蘇州市吳中區(qū)東吳南路2-1號(hào)
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠
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